ANTIHISTAMIN DAN TURUNANNYA

Histamin adalah Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh ( sel mast & basofil ). Berperan  thd  berbagai  proses  fisiologis  penting  yaitu mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi seperti rhinitis, asma, urtikaria, pruritis dan anafilaksis. Sumber   histamin   dalam   tubuh   adalah   histidin   yang mengalami dekarboksilasi .

gambar 1: biosintesis histamin

Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi. Penderita yang sensitif thd histamin atau mudah terkena alergi karena jumlah enzim yang dapat merusak histamin di tubuh (histaminase & diamino oksidase) lebih rendah dari normal

gambar 2: metabolisme histamin

gambar 3: hitamin fosfat dan betazol 2.HCl

Garam fosfatnya  (Histamin fosfat) digunakan :

1. — Mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung
2.  Diagnosis karsinoma lambung
3.  Kontrol positif pada uji alergi kulit

Betazol.2 HCl adalah isomer histamin yang bersifat sebagai agonis histamin. Penggunaannya sama dengan histamin fosfat dan efek samping yang ditimbulkan lebih rendah

B.  Antihistamin 

Adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3. Efek antihistamin buakan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin.  Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan resptor khas. Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi (1) antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. (2) antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung. (3) antagonis H3 sampai sekarng belum digunakan untuk pengobtan, masih dalam penelitian lebih lanjut .

1) Antagonis H1

Sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik,

dan anastesi setempat

Ar  : aril (fenil, fenil tersubstitusi, hetero aril (2-piridil)

Ar’ : aril metil

X   : atom penghubung (O, C / N)

(CH₂)_n : mewakili rantai karbon (etil)

NRR’  : mewakili basa suatu fungsi amin terminal

Hubungan struktur dan aktivitasnya

a.            Turunan etildiamin

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. hubungan strukur dan aktivitasnya:

gambar 4 : hubungan struktur etildiamin dan aktivitas

Contoh :

1.     Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah

2.     Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

3.     Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping aminopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

b.         Turunan eter aminoalkil

1.     Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2.     Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

3.     Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

c.           Turunan propilamin

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin
1. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.
2. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.
3. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

d.            Turunan piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relativ panjang.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin
1. Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a
2. Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.
3. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

e.            Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedatif.
Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin
1. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.
2. Metdilazin
3. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi
4. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin
5. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono  dan  B.  Soekardjo.  2008.  Kimia  Medisinal.  Surabaya:  AirlanggaUniversity Press.

diskusi
1. bagaimana mekanisme kerja dari histamin didalam tubuh?
2. bagaimana mekanisme kerja antihistamin dalam tubuh?
3. berikan contoh obat yang mempunyai mekanisme kerja yang sama seperti histamin?
4. mengapa AH1 dapat digunakan sebagai antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik?
5. apa efek samping dari pemakaian AH 1, dan jelaskan mekanisme kerja nya?
6. gugus histamin  yang mana yang mengikat reseptor?
7. apa yang membedakan turunan antihistamin yang satu dengan yang lainnya jika ditinjau dari segi strukturnya?

OKSAMNIKUIN

Mekanisme kerja :




Merupakan anthelmintik dengan aktivitas schistosomicidal melawan Schistosoma mansoni, namun tidak melawan Schistosoma spp lainnya. Oxamniquine adalah agen dosis tunggal ampuh untuk pengobatan infeksi S. mansoni, dan dapat menyebabkan cacing bergeser dari pembuluh darah mesenterika ke hati, di mana cacing jantan dipertahankan; Cacing betina kembali ke mesenterium, tapi tidak bisa lagi melepaskan telur.

Oxamniquine adalah tetrahydroquinoline semisynthetic dan mungkin dilakukan dengan cara mengikat DNA, mengakibatkan kontraksi dan kelumpuhan cacing dan kematian. Mekanisme biokimianya dihipotesiskan terkait dengan efek antikolinergik, yang meningkatkan motilitas parasit, serta penghambatan sintesis asam nukleat. Oxamniquine bekerja terutama pada cacing jantan, tapi juga menginduksi perubahan kecil pada sebagian kecil betina. Seperti praziquantel, ia meningkatkan kerusakan yang lebih parah pada tegument dorsal daripada permukaan ventral. Obat tersebut menyebabkan cacing jantan beralih dari sirkulasi mesenterika ke hati, dimana respon pembawa seluler menyebabkan eliminasi akhirnya. Perubahan yang terjadi pada betina bersifat reversibel dan terutama disebabkan oleh stimulasi jantan yang dihentikan sehingga cacing betina tidak mampu bertelur daripada efek langsung dari oxamniquine.




Efek samping :




Efek samping yang umum
termasuk mengantuk, sakit kepala, mual, diare, dan urine kemerahan. Biasanya
dianjurkan agar tidak digunakan sampai setelah kehamilan jika memungkinkan. Kejang
dapat terjadi dan oleh karena itu hati-hati direkomendasikan pada orang dengan
epilepsi. 

pertanyaan!

1. apakah indikasi dari oksamnikuin?

2. berapakah dosis yang baik dalam penggunaan oksamnikuin?

3. apakah ada interaksi obat oksamnikuin dengan obat lain?

4. bagaimana mekanisme efek samping dari oksamnikuin dapat terjadi?

5. apakah kontraindikasi dari obat ini?

6. apakah anak-anak yang terinfeksi parasit cacing boleh mengonsumsi obat ini? jika boleh, berapakah dosisnya?

ANALGETIKA

Analgestika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotika dan analgetika non narkotik (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

I. AnalgetikaNarkotik

I.1Pengertian

Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat ataupun berat, seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

I.2Mekanisme kerja

Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik yaitu:

1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatic obat melalui ikatan van der Waals

2. Tempat anionik, yang mampu berinteraksi dengan muatan positif obat

3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatic dan pusat dasar

A. Morfin

•  Morfin didapat dari opium, getah kering tanaman Papaver somniferum

• Opium mengandung ± 25 alkaloida, diantaranya : morfin, noskapin, papaverin, tebain, narcein

• Euforia sehingga disalahgunakan (drug abuse)

• Efek kecanduan terjadi dengan cepat

                   

 Gambar 1  : diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan molekul Obat

Struktur umum morfin digambarkan sebagai berikut :

Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin dijelaskan sebagai berikut:

a.eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesic

b.  eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesic

c.  perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

d.  pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesic

e. hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi

f.   substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesic

g.  pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas

h. pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas

             B.   kodein

         •  Hasil metilasi gugus OH fenol morfin

•  Efek analgetik < morfin, tetapi antibatuk kuat

•  Kecanduannya < morfin

•  Tidak menimbulkan depresi pernafasan

•  Sediaan : garam HCl, fosfat, sulfat   

             C.   dionin

         •   Hasil etilasi gugus OH fenol pada morfin

•   Efek analgesik < kodein

•   Mempunyai efek antibatuk kuat seperti kodein

• Mempunyai efek kemosis, yang merangsang peredaran vaskular dan limpatik mata utk mengeluarkan kotoran pd infeksi mata

•  Dalam sediaan sebagai garam HCl

•  Dosis oral : analgesik 30mg 4dd, antibatuk

             D.  heroin

         • Hasil asetilasi kedua gugus OH morfin

         • Efek analgesik & euphoria > morfin

         • Kecanduan heroin lebih cepat dibanding morfin

         • Efek samping >> morfin

•   Sering disalahgunakan, sehingga digolongkan sebagai obat terlarang

   B. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih  menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.

Contoh :

a.    meperidin

b.   difenoksilat

c.    loperamid

d.   fentanil

e.    sufentanil

C.   Turunan metadon

bersifat optis aktif   dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik – menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.

Contoh :

a.     Metadon

b.     Propoksifen

D.  Turunan lain-lain

Contoh: tramadol dan butorfanol

II.    Analgetika non narkotik

Analgetika  non  narkotik  digunakan  untuk  mengurangi  rasa  sakit yang  ringan sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan  rematik.  Analgetika  non  narkotik  bekerja  pada  perifer  dan  sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

II.2   Mekanisme Kerja

a.            Analgesik

   Analgetika   non   narkotik   menimbulkan   efek   analgesik   dengan  cara menghambat  secara  langsung  dan  selektif  enzim-enzim  pada system  saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion- ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

b.            Antipiretik

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran  darah  dan  pengeluaran  keringat (Siswandono  dan  Soekardjo, 2008).

c. Antiradang

Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme   lain   adalah   menghambat   enzim-enzim  yang   terlibat   pada biosintesis   mukopolisakarida   dan   glikoprotein,  meningkatkan   pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

II.3Penggolongan

Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan anilin dan para-aminifenol,turunan 5-pirazololidindion.
Turunan Anilin dan para-Aminofenol

Hubungan struktur-aktivitas

1)  Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar  karena  menimbulkan  methemoglobin,  suatu  bentuk  hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen.

2) Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan  aktivitas  dan  toksisitasnya.  Asetilasi  gugus  amino  (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang  lebih  besar  menyebabkan  pembentukan methemoglobin  dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah

3) Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek  analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.

4) Para-aminifenol adalah  produk metabolic  dari anilin,  toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk  langsung digunakan  sebagai  oat sehingga  perlu  dilakukan  modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya.

5) Asetilasi  gugus  amino  dari  para-aminofenol  (asetaminofen)  akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati.

6) Eterifikasi  gugus   hidroksi  dari  para-aminofenol  dengan   gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat.

7) Pemasukan  gugus  yang  bersifat  polar,  seperti  gugus  karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik.

8) Etil  eter  dari  asetaminofen  (fenasentin)  mempunyai  aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia.

9) Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgetik


DAFTAR PUSTAKA
Siswandono  dan  B.  Soekardjo.  2008.  Kimia  Medisinal.   
           Surabaya:  Airlangga University Press.

mari berdiskusi!
1. jelaskan berbagai macam reseptor nyeri?
2. mengapa Asetilasi  gugus  amino  dari  para-aminofenol  (asetaminofen) dapat menyebabkan methemoglobin?
3. apakah pengaruh gugus N-tersier pada struktur morfin?
4. pada struktur paracetamol, gugus apa yang terikat pada reseptor?
5. bagaimana mekanisme kerja dari tramadol?
6.bagaimana perbedaan mekanisme kerja analgetik narkotik dan non narkotik?
7.mengapa Pemasukan  gugus  yang  bersifat  polar,  seperti  gugus  
karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas 
analgesik.?