Rancangan
obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui
struktur molekul dan aktivitas biologinya , atas dasar penalaran yang
sistematik dan rasional , dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin
A.
Tujuan
Rancangan Obat
1.
Untuk
memahami aktifitas dengan fisiko kimia dari obat dan meramalkan obat baru
yang belum di sintesa
2.
Dapat
mengetahui gugus farmakopor yang nantinya akan berinteraksi dengan reseptor
3.
Dapat
menghemat waktu dan biaya dalam mendapatkan obat baru dengan aktifitas yang
layak
4.
Untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang
sudah ada dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang
diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping pada obat yang
sebelumnya
5.
Dapat
memanipulasi molekul dengan site aktif terhadap suatu enzimnya
B. Langkah-langkah perancangan obat :
1. Mencari
senyawa penuntun (lead compound),
2. Manipulasi
molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),
3. Merumuskan
hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa
yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi.
4. Hasil analisis
regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya
5. Merancang
penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.
6. Merancang
aturan dosis yang sesuai
7. Evaluasi
Klinik
Penjelasan :
1. Mencari
senyawa penuntun (lead compound),
A. Penapisan
acak senyawa produk alam
Contoh
penemuan obat yang dikembangkan dari senyawa produk alam :
a. Penemuan
antikoagulan dikumarol
Hewan sapi yang makan
tanaman sweet clover hay, apabila mengalami perdarahan akan mati (penyakit
sweet clover). Tanaman tersebut kemudian diisolasi senyawa aktifnya dan
diidentifikasi struktur molekulnya , ternyata mengandung dikumarol (bishidroksi
kumarin). Dari hasil uji biologis terhadap dikumarol ternyata senyawa tersebut
dapat menghambat sintesis protrombin dan proses pembekuan darah
b. Penemuan
kokain dari tanaman erythroxylon coca
c.
Penemuan morfin dari papaver
somniferum
2. Senyawa
Kimia Aktif dari Kejadian secara tidak Sengaja atau Kebetulan Beberapa obat
kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium atau klinik oleh ahli farmasi,ahli
kimia, dokter atau peneliti lain.
Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan
dalam laboratorium atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter
atau peneliti lain.
Contoh :
-Chan
dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen
untuk pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid,yang
ternyata mempunyai efek antipiretik.
-Fleming
(1929), menemukan efek antibakteri dari penisilin secara kebetulan karena
adanya pengotoran jamur pada media bakteri
-Fox
(1952), dalam suatu uji senyawa antituberkulosis iproniazid mendapatkan bahwa
senyawa tersebut mempunyai efek antidepresi
3.
Uji
Metabolit Obat
Mungkin
Memberikan Aktivitas Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah
mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif
tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.
Contoh :
Prontosil
rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.
Sulfanamid kemudian dijadikan senyawa penuntun, dan dikembangkan lebih lanjut
sehingga didapatkan banyak obat antibakteri turunan sulfonamida dengan
aktifitas yang lebih baik, seperti sulfadiazin, sulfaguanidin dan
sulfametoksazol
4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi
Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi
pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara
sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun.
Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi
biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada
rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger
ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena
banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses
biosintesis protein tersebut.
Contoh :
Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.
Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.
5. Studi Perbandingan Biokimia
Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa
antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang juga universal,
yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia dan
manusia. Dalam hal ini studi perbandingan proses biokimia sangat penting karena
dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.
Contoh :
a.
Turunan
penisilin dapat mempengaruhi sintesis mukopolipeptida yang diperlukan untuk
pembentukan dinding sel bakteri dan hal tersebut tidak terjadi pada hewan atau
manusia.
b.
Turunan
sulfonamid dapat menghambat secara bersaing dengan asam p-aminobenzoat pada
proses pembentukan asam dihidropteroat , yang diperlukan untuk pembentukan asam
nukleat , yang berperan penting pada pertumbuhan sel bakteri. Proses ini tidak
terjadi pada pertumbuhan sel manusia
6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa
Multipoten
Senyawa
multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau
lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda
pula tipe reseptornya.
Contoh ;
aktivitas
α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang terikat pada atom
N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas
α-adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas β- adrenergik.
7. Efek samping mempunyai mekanisme aksi
yang terpisah.
Efek
samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.pada banyak obat efek samping
dipandang sebagai efek yang tidak diinginkan karena mempengaruhi kesehatan
individu. Meskipun demikian efek samping dapat dikembangkan menjadi obat
(senyawa penuntun) dengan efek yang diinginkan dan dapat berguna secara
trapeutik
Contoh
;
Antihistamin
yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat
dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer
yang paten, seperti klorpromazin.
8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat
Senyawa
antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada
reaksi sintesis.
A
+ B C (senyawa antara) + D (produk akhir)
Ciri-ciri
senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir,
dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat
dikembangkan sebagai senyawa penuntun.
9. Merancang
struktur kimia baru dan penapisan aktivitas biologinya
Prosedur
perancangan obat
1.
Pembuatan seri senyawa homolog
2.
Mengubah jenis atau kedudukan
substituen pada rantai samping
3.
Mengganti bagian yang kurang penting
dan mempertahankan gugus fungsi yang ada
4.
Melakukan penyederhanaan struktur
5.
Konversi produk alami
6.
Penggunaan prinsip isoterik
DAFTAR PUSTAKA
Siswandono
dan
B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya:
Airlangga University Press.
opertanyaan diskusi!
1. jelaskan pembuatan seri senyawa homolog?
2. bagaimana cara mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping?
3. bagaimana cara melakukan penyederhanaan struktur?
4. apakah azas perancangan obat penting dipelajari dalam bidang farmasi?
5.apa keuntungannya mempelajari azaz perancangan obat ?