azas perancangan obat

Rancangan obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologinya , atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional , dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin

A.    Tujuan Rancangan Obat

1.   Untuk memahami aktifitas dengan fisiko kimia dari obat dan meramalkan obat baru yang  belum di sintesa

2.   Dapat mengetahui gugus farmakopor yang nantinya akan berinteraksi dengan reseptor

3.   Dapat menghemat waktu dan biaya dalam mendapatkan obat baru dengan aktifitas yang layak

4.    Untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping pada obat yang sebelumnya

5.   Dapat memanipulasi molekul dengan site aktif terhadap suatu enzimnya

B.   Langkah-langkah perancangan obat :

1.   Mencari senyawa penuntun (lead compound),

2.   Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

3.   Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. 

4.   Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya 

5.   Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6.   Merancang aturan dosis yang sesuai

7.   Evaluasi Klinik

Penjelasan :

1.     Mencari senyawa penuntun (lead compound),

A. Penapisan acak senyawa produk alam

Contoh penemuan obat yang dikembangkan dari senyawa produk alam :

a.  Penemuan antikoagulan dikumarol

Hewan sapi yang makan tanaman sweet clover hay, apabila mengalami perdarahan akan mati (penyakit sweet clover). Tanaman tersebut kemudian diisolasi senyawa aktifnya dan diidentifikasi struktur molekulnya , ternyata mengandung dikumarol (bishidroksi kumarin). Dari hasil uji biologis terhadap dikumarol ternyata senyawa tersebut dapat menghambat sintesis protrombin dan proses pembekuan darah

b.  Penemuan kokain dari tanaman erythroxylon coca

c.   Penemuan morfin dari papaver somniferum

2.  Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara tidak Sengaja atau  Kebetulan Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium  atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.

Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium  atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.

Contoh :

-Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen untuk pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid,yang ternyata mempunyai efek antipiretik.

-Fleming (1929), menemukan efek antibakteri dari penisilin secara kebetulan karena adanya pengotoran jamur pada media bakteri

-Fox (1952), dalam suatu uji senyawa antituberkulosis iproniazid mendapatkan bahwa senyawa tersebut mempunyai efek antidepresi

3.     Uji Metabolit Obat

Mungkin Memberikan Aktivitas Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.

 Contoh : 

Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri. Sulfanamid kemudian dijadikan senyawa penuntun, dan dikembangkan lebih lanjut sehingga didapatkan banyak obat antibakteri turunan sulfonamida dengan aktifitas yang lebih baik, seperti sulfadiazin, sulfaguanidin dan sulfametoksazol

4.  Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun. Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein tersebut.

Contoh :
Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.

5.  Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal ini studi perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.

Contoh :

a.     Turunan penisilin dapat mempengaruhi sintesis mukopolipeptida yang diperlukan untuk pembentukan dinding sel bakteri dan hal tersebut tidak terjadi pada hewan atau manusia.

b.     Turunan sulfonamid dapat menghambat secara bersaing dengan asam p-aminobenzoat pada proses pembentukan asam dihidropteroat , yang diperlukan untuk pembentukan asam nukleat , yang berperan penting pada pertumbuhan sel bakteri. Proses ini tidak terjadi pada pertumbuhan sel manusia

6.  Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe reseptornya.

Contoh ;

aktivitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas α-adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas β- adrenergik.

7.  Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.pada banyak obat efek samping dipandang sebagai efek yang tidak diinginkan karena mempengaruhi kesehatan individu. Meskipun demikian efek samping dapat dikembangkan menjadi obat (senyawa penuntun) dengan efek yang diinginkan dan dapat berguna secara trapeutik

Contoh ; 

Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti klorpromazin.

8.  Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat

Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.

A + B C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai senyawa penuntun.

9.  Merancang struktur kimia baru dan penapisan aktivitas biologinya 

Prosedur perancangan obat

     1.   Pembuatan seri senyawa homolog

     2.   Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping

    3.   Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada

    4.   Melakukan penyederhanaan struktur

    5.   Konversi produk alami

    6.   Penggunaan prinsip isoterik

      DAFTAR PUSTAKA

      Siswandono  dan  B.  Soekardjo.  2008.  Kimia  Medisinal.  Surabaya:  Airlangga 
                   University Press.

opertanyaan diskusi!
1. jelaskan pembuatan seri senyawa homolog?
2. bagaimana cara mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping?
3. bagaimana cara melakukan penyederhanaan struktur?
4. apakah azas perancangan obat penting dipelajari dalam bidang farmasi? 
5.apa keuntungannya mempelajari azaz perancangan obat ?