ANALGETIKA

Analgestika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotika dan analgetika non narkotik (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

I. AnalgetikaNarkotik

I.1Pengertian

Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat ataupun berat, seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

I.2Mekanisme kerja

Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik yaitu:

1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatic obat melalui ikatan van der Waals

2. Tempat anionik, yang mampu berinteraksi dengan muatan positif obat

3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatic dan pusat dasar

A. Morfin

•  Morfin didapat dari opium, getah kering tanaman Papaver somniferum

• Opium mengandung ± 25 alkaloida, diantaranya : morfin, noskapin, papaverin, tebain, narcein

• Euforia sehingga disalahgunakan (drug abuse)

• Efek kecanduan terjadi dengan cepat

                   

 Gambar 1  : diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan molekul Obat

Struktur umum morfin digambarkan sebagai berikut :

Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin dijelaskan sebagai berikut:

a.eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesic

b.  eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesic

c.  perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

d.  pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesic

e. hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi

f.   substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesic

g.  pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas

h. pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas

             B.   kodein

         •  Hasil metilasi gugus OH fenol morfin

•  Efek analgetik < morfin, tetapi antibatuk kuat

•  Kecanduannya < morfin

•  Tidak menimbulkan depresi pernafasan

•  Sediaan : garam HCl, fosfat, sulfat   

             C.   dionin

         •   Hasil etilasi gugus OH fenol pada morfin

•   Efek analgesik < kodein

•   Mempunyai efek antibatuk kuat seperti kodein

• Mempunyai efek kemosis, yang merangsang peredaran vaskular dan limpatik mata utk mengeluarkan kotoran pd infeksi mata

•  Dalam sediaan sebagai garam HCl

•  Dosis oral : analgesik 30mg 4dd, antibatuk

             D.  heroin

         • Hasil asetilasi kedua gugus OH morfin

         • Efek analgesik & euphoria > morfin

         • Kecanduan heroin lebih cepat dibanding morfin

         • Efek samping >> morfin

•   Sering disalahgunakan, sehingga digolongkan sebagai obat terlarang

   B. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih  menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.

Contoh :

a.    meperidin

b.   difenoksilat

c.    loperamid

d.   fentanil

e.    sufentanil

C.   Turunan metadon

bersifat optis aktif   dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik – menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.

Contoh :

a.     Metadon

b.     Propoksifen

D.  Turunan lain-lain

Contoh: tramadol dan butorfanol

II.    Analgetika non narkotik

Analgetika  non  narkotik  digunakan  untuk  mengurangi  rasa  sakit yang  ringan sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan  rematik.  Analgetika  non  narkotik  bekerja  pada  perifer  dan  sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

II.2   Mekanisme Kerja

a.            Analgesik

   Analgetika   non   narkotik   menimbulkan   efek   analgesik   dengan  cara menghambat  secara  langsung  dan  selektif  enzim-enzim  pada system  saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion- ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

b.            Antipiretik

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran  darah  dan  pengeluaran  keringat (Siswandono  dan  Soekardjo, 2008).

c. Antiradang

Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme   lain   adalah   menghambat   enzim-enzim  yang   terlibat   pada biosintesis   mukopolisakarida   dan   glikoprotein,  meningkatkan   pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

II.3Penggolongan

Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan anilin dan para-aminifenol,turunan 5-pirazololidindion.
Turunan Anilin dan para-Aminofenol

Hubungan struktur-aktivitas

1)  Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar  karena  menimbulkan  methemoglobin,  suatu  bentuk  hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen.

2) Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan  aktivitas  dan  toksisitasnya.  Asetilasi  gugus  amino  (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang  lebih  besar  menyebabkan  pembentukan methemoglobin  dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah

3) Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek  analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.

4) Para-aminifenol adalah  produk metabolic  dari anilin,  toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk  langsung digunakan  sebagai  oat sehingga  perlu  dilakukan  modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya.

5) Asetilasi  gugus  amino  dari  para-aminofenol  (asetaminofen)  akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati.

6) Eterifikasi  gugus   hidroksi  dari  para-aminofenol  dengan   gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat.

7) Pemasukan  gugus  yang  bersifat  polar,  seperti  gugus  karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik.

8) Etil  eter  dari  asetaminofen  (fenasentin)  mempunyai  aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia.

9) Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgetik


DAFTAR PUSTAKA
Siswandono  dan  B.  Soekardjo.  2008.  Kimia  Medisinal.   
           Surabaya:  Airlangga University Press.

mari berdiskusi!
1. jelaskan berbagai macam reseptor nyeri?
2. mengapa Asetilasi  gugus  amino  dari  para-aminofenol  (asetaminofen) dapat menyebabkan methemoglobin?
3. apakah pengaruh gugus N-tersier pada struktur morfin?
4. pada struktur paracetamol, gugus apa yang terikat pada reseptor?
5. bagaimana mekanisme kerja dari tramadol?
6.bagaimana perbedaan mekanisme kerja analgetik narkotik dan non narkotik?
7.mengapa Pemasukan  gugus  yang  bersifat  polar,  seperti  gugus  
karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas 
analgesik.?